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第六节 常见急性中毒CRRT的应用（第1页）

“连续性肾脏替代治疗（..）”！

第六节

常见急性中毒CRRT的应用

一、有机磷农药中毒

有机磷农药（OPPs）是我国使用最广、用量最多的杀虫剂，多数品种毒性较大，在生产和使用过程中，对人畜有一定毒性，是城乡居民中导致急性中毒的主要化学毒物。有机磷农药中毒是急诊科中最为常见的重症之一，平均病死率可以达到8%～12%，部分地区病死率可以高达20%以上。同时有机磷对人体有非胆碱酯酶抑制作用，存活患者会产生一些比较复杂的神经后遗症。我国是农业和人口大国，在临床医师的逐步实践中，有机磷农药中毒抢救的成功率逐渐提高。防止毒物的进一步吸收、合理的药物治疗和CRRT是救治有机磷农药中毒能否成功的关键。

急性有机磷农药中毒（acuteorganophosphorouspesticidepoisoning，AOPP）对机体损伤主要表现为胆碱能机制和非胆碱能机制两方面。胆碱能机制：有机磷可以抑制神经系统的胆碱酯酶活性，引起神经突触乙酰胆碱的蓄积，使中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统产生毒蕈碱样和烟碱样症状，并导致上述靶器官功能失常、衰竭，造成机体死亡。非胆碱能机制：有机磷毒物作用于机体或损伤某一脏器时，因组织或器官损伤而释放大量促炎及抗炎介质，诱导并促进抗炎症反应综合征（pensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS）的发生，从而加重机体损害。另外，对于经消化道中毒者，其可直接造成食管、胃肠道的物理性、化学性损伤，出现胃肠道运动功能紊乱及黏膜缺血损伤等，甚至可以造成肠道内细菌及内毒素移位，可能在MODS的发生发展中起到一定作用。

目前常用的有机磷农药有对硫磷、内吸磷、马拉硫磷、乐果、敌百虫及敌敌畏等，近几年来合成杀菌剂、杀鼠剂等有机磷农药呈逐年增多趋势。有机磷农药多为磷酸酯类或硫代磷酸酯类，一般不溶于水，脂溶性较大，吸收的有机磷农药在体内分布于各器官，其中以肝脏含量最大，脑内含量则取决于农药穿透血脑屏障的能力。有机磷农药是一种大分子的脂溶性毒物，分布容积大，在进入人体内后迅速与蛋白质等大分子结合，早期即可损害神经突触，产生呼吸衰竭，故血液透析治疗效果差，而CRRT联合血液灌流能取得良好治疗效果。

有研究表明，与常规治疗组相比，血液净化组能明显降低患者的住院时间和严重并发症的出现，可以明显提高抢救成功率，比单独药物治疗及间歇性血液透析具有明显优势。目前，有关CRRT不同方式对有机磷农药中毒的疗效颇有争论。黄天宝等通过HP与CVVH对有机磷农药中毒的治疗效果比较认为CVVH在清除有机磷等方面要优于HP。而另一部分研究则表明HP可将溶解在血液中的毒物清除，清除率达96%以上，大大减少有机磷与CHE的结合，使中毒症状明显减轻。另有研究表明，HP联合CVVH可起到相互补缺作用，提高抢救成功率，尤其对于伴有心肺功能衰竭、脑水肿、肾衰竭和电解质紊乱的急性重症中毒患者。亦有报道，HD+HP联合治疗重度有机磷农药中毒可明显提高治疗率。综上所述，尽管目前研究关于血液净化不同方式对于有机磷农药中毒的疗效仍有争议，但一致认为有机磷中毒具有明确的血液净化治疗指征，血液净化疗法能够有效清除毒素，提高生存率，CVVH联合HP可能效果更佳。同时我们一定要清醒的认识到，由于有机磷农药是一种大分子的脂溶性毒物，分布容积大，与白蛋白结合率高，对机体损害迅速，早期即产生包括呼吸衰竭等毒蕈碱样及烟碱样症状，治疗效果相对较差，需要早期、联合治疗。

二、百草枯中毒

百草枯（paraquat，PQ）也叫对草快，化学式C

12

H

14

Cl

2

N

2

，是一种除草剂，化学名叫1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶氯化物，由吡啶、金属钠、硫酸二甲酯反应而成。1955年英国ICI公司发现其具有除草的特性，并于1962年开始生产百草枯除草剂，目前主要用于农业和园艺除草以及棉花、大豆等的催枯。现在，超过120个国家使用。百草枯对人毒性极大，且无特效药，人口服致死量约为30～40mgkg，口服中毒死亡率可达90%以上，目前已被20多个国家禁止或者严格限制使用。百草枯在我国应用广泛，在农村地区，百草枯是继有机磷农药的另一大中毒原因。

临床上根据口服百草枯的剂量及脏器损伤程度的不同，将百草枯中毒分为三型：①轻度百草枯中毒：口服PQ剂量40mgkg，短期内出现多器官功能障碍综合征（MODS），可于24～72小时内死于多器官功能衰竭，存活率极低。

百草枯对人体的损害包括多方面，其特征性损害为肺损伤。早期表现为急性肺损伤，比如肺泡上皮细胞受损、肺泡内出血水肿、炎症细胞浸润，随着损害的进一步加重，出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS），晚期则出现不可逆的肺泡内和肺泡间质纤维化，最终患者会死于多脏器功能衰竭；另一方面，百草枯可使肺、肾脏、肝脏和肾上腺及脑等多个器官、系统出现损伤，经消化道摄入后可引起口腔、食管及胃肠道黏膜糜烂出血，导致呕血、便血。最近研究表明，百草枯对人体的损伤主要通过氧化损伤、炎症反应、细胞凋亡及基因异常表达等作用而形成。

百草枯明确的毒理机制不完全清楚。目前研究显示百草枯为一种电子受体，具有强的氧化能力，与氧结合后生成大量活性氧自由基，使细胞膜及细胞器膜脂质过氧化，引起组织细胞，尤其是肺组织的氧化损伤；异常激活肺部免疫细胞，促使蛋白质交联、失活，还可直接损伤DNA并诱导细胞凋亡。越来越多的研究表明，百草枯中毒后患者血清TNF-α、白细胞介-10（interleukin-10，IL-10）在24小时内明显高于正常水平，同时肺组织和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-10、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平亦较对照组明显升高，并且随着病情进展，上述因子水平也有逐渐升高趋势。以上这些细胞因子以及由百草枯中毒患者氧化应激状态所致的细胞核因子-κB（NF-κB）的高表达、基因的表达失调、组织细胞凋亡蛋白3（casepase-3）、casepase-8、细胞色素C的增加共同参与了百草枯所致的氧化应激及由此导致的炎症反应及MODS形成。

百草枯是一种水溶性除草剂，微溶于酒精，可被碱水解，其与血浆蛋白结合很少，但分布容积大，且不经代谢，能够被肺选择性摄入，以原形从肾脏排出，在肾小管中不被重吸收。百草枯的以上理化特点，决定了其较蛋白结合率高的毒物或药物有更好的血液净化清除率。目前，治疗百草枯中毒的常用血液净化模式有血液灌流（HP）、血液透析（HD）及持续性肾脏替代治疗（CRRT）。但在实际工作中，因为百草枯入血后可迅速分布到全身各组织器官，故对于此类毒物，应在毒物还未完全分布至组织时及时血液净化，以有效降低毒物的体内水平；同时，此类毒物当血液浓度降低后其组织中毒物可迅速返回血液中，造成“反跳”，故此，强调持续性治疗。因为CRRT不仅可快速持续清除毒物，还可清除炎症介质，改善内环境，避免或减少组织器官的损害，阻止或延缓全身炎症综合征的发生，替代重要脏器功能，有效维持内环境平衡，尤为重要的是其可以持续对毒物加以清除，减少“反跳”，故其逐渐成为百草枯中毒的血液净化首选方法。目前，常采用的方式有连续性静脉-脉静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）以及连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。近些年，有学者提出了序贯性血液净化治疗百草枯中毒，即先采用HP迅速降低血中毒物浓度，再采用CVVH持续清除毒物，取得良好的治疗效果。同样，KOO等人对80例中重度百草枯中毒患者在中毒后24小时内均给予HP治疗1次，随后将其随机分为单纯HP组及HP+CVVH组，结果显示HP+CVVH组早期循环衰竭及MODS的发生率较单纯HP组减低，HP+CVVH组死亡患者的平均生存时间较HP组明显延长。另有研究表明，HP联合CVVHD可延长百草枯中毒患者的存活时间，减少早期因MODS的死亡。综上可见，对于百草枯中毒患者，CRRT应作为首选的血液净化方式，有条件还可以加用HP。

百草枯中毒预后差，尤其对于中重度患者，不论采取何种治疗手段，其抢救成功率较低，并且存活患者无一例外存在不同程度肺纤维化，生活质量下降。早期、积极的包括血液净化在内的临床干预可能提高存活率。

三、毒蕈中毒

蕈，即大型菌类，有毒的大型菌类称毒蕈，俗语“毒蘑菇”。全世界已知的毒蕈约百余种，目前已知其毒素有150余种，在我国已发现的约80余种。毒蕈中毒是常见的疾病，夏季多发，因其与食用菇没有明显区别，容易误食而造成重大食物中毒。不同毒蕈所含毒素不一样，毒性强的，即使进食量少，也足以引起中毒。一个约50g的白毒伞菌体的含量足以毒死一个成年人。

毒蕈的致病性主要由毒蕈所含的毒素所致，包括毒肽（phallotoxin）和毒伞肽（amatoxins），是环肽类的中分子物质，有剧毒，多耐热，不为一般烹调所破坏，对人致死量为0.1mgkg。其主要作用机制包含以下三方面：①抑制RNA聚合酶Ⅱ及DNA的转录，可导致细胞合成停止和细胞坏死；②毒素作用在细胞膜上，改变细胞骨架的糖蛋白，导致细胞变性坏死，最终导致肝脏及肾脏的暴发性损伤；③部分毒素如墨汁鬼伞，可发生戒酒样反应，可能与其或代谢物抑制乙醛脱氢酶（ALDH），导致乙醛蓄积有关。有研究表明，蝇蕈碱、吲哚类化合物、异

唑衍生物等神经毒可能在毒蕈中毒的神经系统表现起一定作用。

按毒蕈种类及其毒性和作用机制，毒蕈毒素可分为胃肠毒素、溶血毒素、神经毒素和肝毒素4种类型；按临床症状分为胃肠炎型、神经精神型、溶血型、中毒性肝炎型4型。胃肠炎型者为胃肠毒素刺激胃肠道而出现呕吐、腹泻、腹痛等，多预后较好；溶血毒素有强烈的溶血作用，可致溶血性贫血；肝毒素可致体内大部分器官发生细胞变性，特别是毒素可直接作用于肝细胞核，抑制RNA聚合酶，减少肝糖原的合成致肝细胞坏死，同时肝毒素可引起肾小管上皮细胞坏死、损害心肌和神经系统等，导致MODS的发生，病死率极高。

毒蕈中毒没有特效解毒剂。目前，主张早期采用最积极的排出毒素的措施，包括早期洗胃导泻，依据病情予以阿托品、硫基解毒剂、肾上腺皮质激素以及抗毒蕈血清等综合治疗。食用量少、毒性较小以及部分症状较轻患者，经一般内科处理预后良好，无须透析治疗。陆一鸣教授认为，对于症状较轻的患者，一般情况下，如果毒物的自然清除率在100mlmin以上，无须进行血液净化治疗。而对于症状较重、血液毒素水平较高的患者，建议及早进行血液净化治疗。因为毒蕈中的有毒物质大部分为大分子量物质，易与蛋白质结合，分布容积偏大，血液透析清除效果较差。因HP可使血液中毒素含量迅速降低，减轻对靶器官的损害，从而达到快速缓解中毒症状的目的；CVVH除能清除部分水溶性蕈毒素外，还能纠正代谢紊乱及电解质紊乱。故此，目前多数学者推荐CRRT或HP联合CRRT的序贯治疗为毒蕈中毒的首选血液净化手段。

四、蜂毒中毒

蜂蜇伤多发于山区，尤其在我国豫西南区，以秋季较为常见，毒蜂尤其为黄蜂蜇伤可并发过敏性休克及多脏器功能损害，严重危及患者生命。蜂毒是一种透明液体，味苦、呈酸性反应，极易溶于水、甘油和酸，不溶于酒精。蜂毒是一种复杂的混合物，其中水分占80%～88%，还含有若干种蛋白质多肽类、酶类、组胺、酸类、氨基酸及微量元素等，其中，多肽类成分是蜂毒的主要毒性成分，约占干蜂毒的50%。

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