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二选择性5羟色胺再摄取抑制剂（第2页）

氟西汀有胶囊或分散片制剂（10mg或20mg）。建议氟西汀治疗抑郁症的起始剂量是20mgd。治疗抑郁症有效剂量的报道，从5mgd到80mgd不等。由于半衰期长，剂量调整后达到一个新的稳态需要更长的时间。治疗神经性贪食症，氟西汀60mgd疗效大于安慰剂组。治疗强迫症也比治疗抑郁症的剂量高，最常用的剂量20mgd～80mgd。在治疗惊恐障碍时，5～10mgd起始，渐增加剂量。社交焦虑障碍或经前期烦闷障碍的治疗通常10～20mgd起始，按需要调整剂量。在治疗儿童、青少年或老年患者时，通常10mgd起始。基于临床疗效和对不良反应的耐受性调整剂量。

氟西汀适用于各种抑郁症、强迫症和贪食症等患者。半衰期长，其活性代谢产物的半衰期可达7～15天。最理想的剂量是20mgd，随着剂量增加不良反应也有所增加。对肝脏CYP2D6酶抑制作用较强，与其他有关药物合用时有所禁忌。

（二）舍曲林

1.药理与代谢

舍曲林（sertraline）口服吸收完全，50～200mgd的剂量连续给药14天后，达峰时间为4.5～8.4个小时。与食物同时服用，其平均血浆峰浓度增加了25%，服药5.5个小时后可达峰，而不与食物同时服用达峰时间为8个小时。建议舍曲林像其他SSRIs类药物一样在餐后服用。

体外舍曲林蛋白结合率大约98%，浓度20～500ngml。分布容积为20Lkg，清除率为96Lh。舍曲林在母乳和婴儿血清中也有分布，尽管浓度很低。舍曲林在肝脏经脱甲基作用转化为N-去甲舍曲林，去甲舍曲林代谢缓慢，舍曲林半衰期为26小时，N-去甲舍曲林半衰期为62～104个小时。N-去甲舍曲林5-HT摄取抑制效能仅为舍曲林的5%～10%，服药14天后去甲舍曲林曲线下面积较舍曲林高5～9倍。健康受试者中，舍曲林日剂量50～200mg时为线性药代动力学。2例健康男性受试者服用放射性标记的舍曲林，其中血浆中检测到的原型部分不足5%。9天后，40%～45%的标记物在尿中查出，但没有发现舍曲林原型排出。另40%～45%在粪便排除，其中原型占12%～14%。按体质量给药时，舍曲林在儿童（6～12岁）和青少年（13～17岁）中的药代动力学与成人相似。

肝脏疾病与舍曲林代谢减弱密切相关。一些肝硬化患者血浆清除显著延长，舍曲林的平均半衰期增加到52个小时，而健康人为22个小时。因此肝损伤的患者应减少药物剂量，延长给药间隔时间。药代动力学显示肾脏疾病患者（轻、中、重度）似乎并不影响舍曲林药代动力学。这可能与药物原型仅有很少部分通过肾脏排泄有关。老年人舍曲林清除率降低，达稳态时间也延长至14～21天。去甲舍曲林清除率在老年男性而非女性患者中减低。

2.临床应用与不良反应

舍曲林为50mg片剂。抑郁症和强迫症初始剂量通常是50mgd，4～7天后增加到100mgd。治疗惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍初始剂量通常为25mgd。治疗儿童强迫症25mgd起始，而青少年强迫症50mgd起始。经前期烦闷障碍的治疗通常是所需日给予50mgd治疗或2周的黄体期给药。个别患者可能会在低剂量起始的情况下耐受性提高。通常情况下，患者需要增大剂量，而不是使用初始剂量治疗。大多数焦虑或心境障碍的患者剂量范围通常为100～200mgd，尽管有些患者为50mgd。强迫症患者往往需要高剂量才能达到治疗效果。

舍曲林适用于各种抑郁症和强迫症患者，包括儿童青少年患者。用药早期易产生焦虑或激越、惊恐。抗抑郁的开始剂量为50～100mgd，可酌情加量。舍曲林对肝脏细胞色素P450酶抑制作用弱，故很少与其他药物发生配伍禁忌。

（三）帕罗西汀

1.药理与代谢

帕罗西汀（paroxetine）口服吸收好，食物不影响吸收。服药后达峰时间约5.2个小时。帕罗西汀和舍曲林、氟西汀一样，蛋白结合率高，血浆浓度为100ngml和400ngml时蛋白结合率分别为93%～95%。体外试验未发现帕罗西汀影响华法林或苯妥英钠的蛋白结合。分布容量为15Lkg，血浆清除率为79Lh，服用速释剂后大多数个体血药浓度达稳态时间为5～10天，控释剂为2周。

帕罗西汀的代谢主要为氧化和甲基化。大量代谢产物的5-HT再摄取抑制功能均不及母体的150。单次服药（30mg），64%经肾从尿排出（2%为母体化合物，62%为代谢产物）。36%从粪便排泄，其中不到1%为母体化合物。帕罗西汀抑制CYP2D6酶，因此表现出非线性动力学。与单次给药相比，达稳态后峰浓度和谷浓度分别提高6和14倍。这使得稳态时曲线下面积比单次给药高8倍。

2.临床应用与不良反应

帕罗西汀速释剂型有20mg规格片剂，帕罗西汀控释片有25mg剂型。帕罗西汀除了治疗惊恐障碍是10mgd起始之外，对其他所有批准的适应证推荐起始剂量为20mgd。帕罗西汀对伴焦虑的抑郁症以及惊恐症较适合。初始剂量为20mg，根据情况每次加10mg，间隔时间应不少于1周。老年人、合并躯体疾病或那些具有显著的肾脏或肝脏损害者10mgd起始。帕罗西汀控释片起始推荐剂量相似，抑郁症患者为25mgd，惊恐障碍患者、老年人、合并躯体疾病患者，或那些具有明显的肾脏或肝脏损害者为12.5mgd。许多临床医生发现，对于焦虑或躯体症状明显的患者，最初几天服用帕罗西汀10mgd或帕罗西汀控释片12.5mgd起始更有益。

帕罗西汀治疗强迫症的目标剂量是40mgd，大多数患者的有效剂量为40～60mgd。据推测，帕罗西汀控释剂需要增加约25%的剂量。治疗强迫症起效较抑郁症慢。如同其他抗抑郁药，惊恐障碍患者如果以低于治疗抑郁症的剂量开始，通常能耐受帕罗西汀的不良反应。如果初始剂量为10mgd，逐步滴定到目标剂量40mgd，大多数惊恐障碍患者有较好的耐受性。剂量的增加可以是每周10mg。上市前的临床试验表明帕罗西汀最大剂量为60mgd。帕罗西汀控释片的加量类似，从12.5mgd起始，临床试验的最大剂量为75mgd。

与食物同服，至少在最初阶段，可减少恶心的发生率，且大多数患者描述恶心是一个短暂的不良反应。抑郁症患者服用帕罗西汀20mgd或帕罗西汀控释剂25mgd疗效不好时，可以10mgd（帕罗西汀）或12.5mgd（帕罗西汀控释片）的剂量间隔增加，直到最高剂量帕罗西汀50mgd，帕罗西汀控释片62.5mgd。帕罗西汀的有效维持剂量约为30mgd。老年患者服用帕罗西汀20mgd、30mgd或40mgd时血药浓度约高于年轻患者70%～80%。肌酐清除率不到30mlmin者，其血药浓度是健康对照的4倍。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30～60mlmin），以及中度肝损伤患者，其血药浓度升高2倍。故老年人、严重肝肾功能损害者起始剂量应小，10mgd。停药太快易导致撤药反应，因此撤药应缓慢进行。和氟西汀一样，帕罗西汀对CYP2D6等酶的抑制作用也较强。

（四）氟伏沙明

1.药理与代谢

氟伏沙明（fluvoxamine）口服给药生物利用度为53%，食物不影响其吸收。达稳态后，用药3～8个小时达峰。体外试验显示，氟伏沙明浓度20～200ngml时，蛋白结合率（主要是白蛋白）大约为80%。分布容积大约为25Lkg。母乳中是否有分布尚不清楚。

氟伏沙明的主要代谢途径是在肝脏中氧化去甲基和去氨基。氟伏沙明为非线性药代动力学。重复给药后半衰期增加到17～22个小时，达稳态时间约7天。肝脏功能障碍患者氟伏沙明清除率比健康对照组低30%。相反，肾功能损害患者（肌酐清除率5～45mlmin），氟伏沙明清除率未见降低。老年患者半衰期延长。与年轻患者相比，老年人50mgd的剂量半衰期为13.6～17.4个小时，100mgd的剂量半衰期为5.6～25.9个小时。与成年人类似，儿童（6～11岁）和青少年（12～17岁）多次给药也为非线性药代动力学。青少年氟伏沙明的药代动力学方面与成年人更相似，因此他们可能比儿童需要更高的治疗剂量。

氟伏沙明具有中度的蛋白结合水平，不太可能置换蛋白结合紧密的药物。在细胞色素P450系统，氟伏沙明是CYP1A2，CYP2C9，和CYP3A4同功酶系统的抑制剂。氟伏沙明通过抑制CYP1A2同工酶，使茶碱、氨茶碱、普萘洛尔、华法林、咖啡因代谢受到抑制。华法林的代谢也通过CYP2C9同工酶系统受抑制。苯二氮

类药物，包括氯硝西泮、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑，都是通过肝脏CYP3A4同工酶氧化代谢的。阿普唑仑合用氟伏沙明使阿普唑仑血清浓度升高。与氟伏沙明合用，使卡马西平、氯氮平、美沙酮、普萘洛尔、阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明血清水平升高。硫利达嗪不应和氟伏沙明合用，因为潜在的药物相互作用和继发于氟伏沙明对硫利达嗪代谢抑制会导致心脏QTc间期延长。

2.临床应用与不良反应

氟伏沙明有50mg片剂。成人强迫症患者往往以50mgd的剂量起始，睡前给药。每4～7天剂量可增加50mg。强迫症患者有效剂量范围在100～300mgd，一些患者显然对更高剂量有效。如果每天剂量超过100mg应分次服用，分次剂量方案更容易调整药物剂量。抑郁症患者通常25～50mgd起始，100～300mgd剂量有效。治疗惊恐障碍最好起始剂量为25mg，有效剂量通常为100～200mgd。

青少年和儿童强迫症的治疗应25mgd起始，每4～7天增加25mg。有效剂量范围在为50～200mgd。青少年往往和成人剂量接近，儿童也许是由于血浆氟伏沙明水平较高，较低的剂量范围就有效。由于其半衰期短，氟伏沙明大于50mgd的总剂量应为分次给药。

氟伏沙明适用于各种抑郁症和强迫症患者，包括儿童青少年患者。有一定的睡眠改善作用，性功能障碍发生较少。日剂量大于100mg时可分为2次服用。氟伏沙明对肝脏CYP1A2等酶的抑制作用强，应注意相应的药物配伍禁忌。

（五）西酞普兰和艾司西酞普兰

1.药理与代谢

西酞普兰（citalopram）口服吸收良好，不受食物影响。口服西酞普兰的生物利用度（40mg，单次给药）约为静脉注射给药的80%。摄入4个小时后达峰。艾司西酞普兰（escitalopram）摄入后约5个小时达峰。西酞普兰比其他SSRIs类蛋白结合率低，西酞普兰和它的两个主要代谢产物体外蛋白结合率显示为80%。西酞普兰分布容积为12Lkg，而清除率为19.8Lh，其中约20%是肾脏清除。西酞普兰的半衰期约为35个小时，而大多数患者约1周达到稳态浓度。体外测定艾司西酞普兰蛋白结合率约为56%。因此，使用西酞普兰或艾司西酞普兰的大部分患者不会出现蛋白质结合相互作用的问题。艾司西酞普兰的清除率为36Lh，由肾清除约7%。平均半衰期约为27～32个小时，所以达稳态浓度需要给药约7天。

西酞普兰和艾司西酞普兰代谢没有性别差异，主要途径是去甲基，主要的CYP同功酶是CYP3A4和CYP2C19。60岁及以上的健康被试在单剂量给药研究中曲线下面积增加50%，半衰期延长30%～50%；同一人群在接受多剂量给药时分别增加了23%和30%。因此，老年人群中推荐的日剂量为分别为20mgd和10mgd。艾司西酞普兰10～30mgd单剂量或多剂量药代动力学显示线性特点，并和剂量成正比。

基于体内试验，西酞普兰和艾司西酞普兰是CYP2D6同工酶的中度抑制剂。合用西酞普兰（40mgd）22天，导致CYP2D6底物美托洛尔血浆水平翻1倍。体外酶活性测定表明，西酞普兰对CYP3A4、CYP2C9或CYP2E1同工酶没有抑制作用，是CYP2D6同工酶抑制剂，也是CYP1A2和CYP2C19弱抑制剂。体外实验表明艾司西酞普兰似乎对CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1同工酶似乎没有抑制，仍需体内试验来证实这一点。像其他SSRIs一样，西酞普兰和艾司西酞普兰开始治疗前，MAOI治疗应停止14天。

2.临床应用与不良反应

西酞普兰有20mg片剂，艾司西酞普兰有10mg片剂。西酞普兰起始剂量20mgd，可增加至40mgd，在临床实践中，通常是初始治疗至少1周后进行调整。高度焦虑的患者或那些对药物的不良反应敏感的患者从10mg起始可能会有益处。艾司西酞普兰推荐起始剂量为10mg。在临床试验中，个别患者可从20mgd的剂量中获益。如果剂量需增加到20mgd，通常在初始治疗1周后调整剂量。因为10mg片剂有刻痕，如果需要5mg作为起始剂量也可以。最初几天西酞普兰或艾司西酞普兰最好与食物同服。之后是否与食物同服都可以。

（六）使用SSRIs的一些特殊情况

1.SSRIs与自杀

2004年美国食品与药品管理局（FDA）要求，SSRIs以及其他新一代抗抑郁药制造商添加警告，内容为在治疗早期或调整剂量时密切观察成人和儿科患者抑郁症恶化的迹象或症状，包括自杀意念。自从第一次报道出现，特别是添加可能增加儿童和青少年自杀倾向的警告后，SSRI的处方量和抑郁症的诊断率在下降。不幸的是，在美国、加拿大和荷兰的研究已经显示2003～2004年的自杀未遂和自杀戏剧性的增加。分析表明，抗抑郁药可以降低25～64岁人群的自杀意念，并可以降低65岁以上人群的自杀想法和自杀行为的风险。虽然SSRIs类药物可能会增加一小部分患者自杀风险，但这些药物的使用会显著减少相关的自杀未遂。

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