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二分类及作用机制（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第四节

心境稳定药

一、概述

原本是指治疗躁狂发作并预防其复发的一类药物，即“稳定”双相情感障碍的躁狂相。近年来，“心境稳定药”的概念逐渐扩展，从“像锂盐一样作用的物质”到“用于治疗双相情感障碍的抗癫痫药”，再到“用于治疗双相情感障碍的第二代抗精神病药物”，而抗抑郁药被认为可能是“致情感不稳定剂”。这些定义和描述存在一定的对抗性，反映出双相情感障碍这种精神障碍的复杂性，也说明心境稳定药，这一类药物的异质性。也有学者建议以“治疗双相情感障碍的药物”来命名更合适。

传统上的心境稳定药，指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂与抑郁转相，或导致发作变频的药物。既能“针对躁狂”缓解躁狂症状和预防躁狂复燃及复发，也能“针对抑郁”治疗抑郁症状且预防抑郁的复燃及复发。目前心境稳定药的概念扩大后，认为能治疗双相情感障碍四个不同时相（躁狂发作、抑郁发作、预防躁狂发作或预防抑郁发作）中的任一时相，即可称之为“心境稳定药”。本章将介绍对双相情感障碍具有以上一种或多种作用的药物，历史性目的及简便使用考虑，所有这些药物仍被称作“心境稳定药”。

二、分类及作用机制

（一）心境稳定药的分类

目前，心境稳定药被分为经典心境稳定药和非典型心境稳定药。经典心境稳定药包括碳酸锂及抗惊厥药丙戊酸盐和卡马西平。

锂在周期表中位于氢和氦之后，是第三个最简单的元素（原子序数为3，原子量为6.94），也是第一个固体元素。19世纪中叶锂盐开始被用于医疗。1868年，法国的A.Trousseau教授和英国的AlexanderHaig认为抑郁和躁狂的发生与尿酸失衡有关，而痛风患者指关节处的尿酸沉积物在体外可以溶解于锂盐溶液中，因此美国的WilliamA.Hammond尝试用溴化锂治疗急性躁狂，并观察到锂盐的疗效。他认为这是由于溴化锂能够降低脑血管中的血量，使神经的兴奋状态趋于稳定，因此使用了较大剂量的锂盐进行治疗，19世纪末，丹麦人CarlLange和美国人JohnAulde分别报告，锂可以预防和治疗抑郁障碍，由于锂盐的剂量偏大，造成锂中毒症状频发，由此导致美国精神病学界对锂盐的接受被延迟多年。自20世纪40年代起，科学家们开始严格观察锂的抗躁狂作用，确定了锂盐在适当剂量范围内对于躁狂治疗以及躁狂-抑郁障碍预防性治疗的有效性，至1970年，美国食品药品管理局（FDA）批准将其用于治疗躁狂，1974年批准用于有躁狂病史的患者的维持治疗。丙戊酸合成于19世纪末，20世纪60年代的早期临床试验发现丙戊酸盐治疗癫痫发作有效，开始用作抗惊厥药。早在1966年，法国研究者报告丙戊酰胺（丙戊酸盐的酰胺类前体药物）可能对双相情感障碍的治疗有效。此后，许多开放和对照研究发现，丙戊酸盐治疗双相情感障碍有效，尤其是对双相Ⅰ型障碍躁狂发作的疗效显著。逐渐用于双相情感障碍的临床治疗中。卡马西平是20世纪50年代后期在瑞士合成的一种抗抑郁药，后来发现它治疗癫痫和发作性疼痛有效，特别是治疗源于颞叶和边缘系统的部分发作和全身发作性癫痫特别有效。在双相情感障碍的治疗中，卡马西平作为锂盐和丙戊酸盐的有效替代药物，美国FDA一直没有批准该药用于双相情感障碍的治疗。而在中国躁狂发作是卡马西平治疗适应证之一。

已有临床证据显示，其他一些抗惊厥药，如拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁，以及第二代抗精神病药物物，也具有心境稳定药的作用，被称为非典型心境稳定药。

（二）心境稳定药的作用机制

目前经典的心境稳定药作用机制尚未完全搞清，可能与调节神经递质系统的功能、调控离子通道以及细胞内信号传递等作用有关。

1.调节神经递质系统

离子替代假说，即碳酸锂对细胞膜转运机制的影响：锂作为一价阳离子，在化学上类似于钠和钾，以及二价阳离子钙和镁。因此有人提出“离子替代假说”解释碳酸锂的临床疗效，如钠-锂逆交换（counter-exchange）假说，当钠离子通道被激活时，尤其是在去极化期，锂会进入细胞内，由于锂被排出细胞外的过程不如钠离子那么容易，在细胞内蓄积，抑制疾病时异常的钠、钾-腺苷三磷酸酶（Na，KATPase）活性，产生抗躁狂效果。

对单胺神经递质系统的调节作用：锂盐、丙戊酸盐均可能调节单胺递质系统活性。

（1）5-HT系统：

临床前研究显示锂盐可调节5-HT神经递质的合成、储存、释放、分解、受体亲和性以及受体与效应器的交互作用等各个环节，具有脑区特异性的增强5-HT神经传递的效应。长期服用锂盐可提高丘脑中5-HT的基础释放以及由K

+

刺激诱发的5-HT释放，但皮层的释放未改变，这种作用可能需要约2～3周时间，这可能与锂盐延迟的临床效应有关。而且锂盐与SSRIs类抗抑郁药具有协同作用，因此锂盐也是难治性抑郁症有效的增效剂之一。

（2）多巴胺系统：

锂盐可以导致剂量相关的多巴胺合成的下降，G蛋白与多巴胺受体间偶联效率改变，以及长期锂盐治疗造成GTP介导的多巴胺敏感腺苷酸环化酶活性降低，提示长期锂盐治疗可能会降低新纹状体多巴胺能系统的活动，治疗躁狂症状。其可能的途径是改变了G蛋白偶联机制以及改变G蛋白在被激活后对腺苷酸环化酶的刺激作用。

（3）去甲肾上腺素系统：

锂对去甲肾上腺素的作用具有脑区特异性和时间特异性。治疗早期出现NE在突触体内被摄入量的增加，其合成速率也升高；而在长期治疗中则重又恢复到基线水平。短期和长期使用锂盐可导致某些脑区NE更新率的升高（或无变化）。锂与抗抑郁药协同影响NE系统β受体功能，也是锂与抗抑郁药物的协同抗抑郁效果的机制之一。锂对NE系统的影响，可能是通过其对突触前神经元上α

2

自身受体的作用以及对β肾上腺素能激活的腺苷酸环化酶的作用所介导的。

（4）谷氨酸系统：

丙戊酸可能通过减少电压敏感性钠通道（VSSCs）磷酰化，或直接与VSSCs或其调控单元结合，或者通过抑制磷酸化酶，改变了钠通道的敏感性，造成VSSCs的钠离子内流减少，抑制谷氨酸释放，降低兴奋性神经递质传递，发挥其抗躁狂的作用。

（5）胆碱能系统：

通过生物化学、电生理学和动物行为学方法得出的研究结果均提示，长期给予锂盐可刺激乙酰胆碱的合成与释放，并能增强某些由胆碱能系统介导的生理学效应。另外，与锂盐对儿茶酚胺能系统的作用类似，长期给予锂盐可防止毒蕈碱样受体的超敏，可能是通过锂对受体后过程的调节所介导。另外，比较一致的发现是，长期使用锂盐会使红细胞中胆碱的浓度提高10倍以上，可能的原因是锂抑制了胆碱的转运过程；或增加磷脂酶D-介导的含有胆碱的磷脂（磷脂酰胆碱）的降解。后一种作用可能是锂盐对蛋白激酶C的作用的结果。锂盐提高人脑内胆碱的转运会导致脑内胆碱能活动增强，除了与锂盐的心境稳定作用有关外，还可能与锂对认知功能的调节或神经保护作用有关。

（6）对γ-氨基丁酸和神经肽系统的影响：

锂、丙戊酸和卡马西平均可增强γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递过程，这是三种经典心境稳定药以及抗惊厥药共同的作用机制。锂可能增强突触前阿片系统的活动，并且同时可拮抗某些阿片受体介导的效应，此外，锂可使纹状体区速激肽水平改变，这可能是血锂水平升高时，个体出现震颤的原因。而抗精神病药的稳定心境的作用可能与药物对D2受体、5-HT

2A

受体、5-HT7受体以及a受体的拮抗作用，以及5-HT

1A

受体的激动作用有关。

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