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七何时使用白蛋白其安全性和有效性如何（第1页）

“围术期液体管理核心问题解析（..）”！

七、何时使用白蛋白，其安全性和有效性如何？

（李民）

1白蛋白的生理功能

人血白蛋白是人体血浆中含量最丰富的蛋白质，约占血浆蛋白总量的60%。在第二次世界大战期间首次使用后，显著降低战伤患者失血性休克的死亡率，于是在全球范围内广泛用于重症患者治疗。作为一种天然胶体，白蛋白主要的生理作用是维持70%～80%的血浆胶体渗透压、内环境酸碱平衡稳定、蛋白的结合和转运功能以及调节血管通透性等。

2白蛋白的使用指征

美国大学医院联合会《人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体溶液使用指南》指出，白蛋白正确的临床应用指征包括休克、烧伤、ARDS、体外循环，偶尔可应用于急性肝衰竭、腹水、肾透析，还需进一步观察的应用有新生儿黄疸、汞中毒。《中华人民共和国药典》2010年版三部药品说明书中，白蛋白的适应证包括：失血创伤、烧伤引起的休克；脑水肿及损伤引起的颅压升高；肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；低蛋白血症的防治；新生儿高胆红素血症；用于心肺分流术、烧伤的辅助治疗、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合征。目前，我国临床上缺乏规范的白蛋白应用指征，临床医师应该根据现有的证据，结合病人的具体情况，严格限制白蛋白的使用范围。

3围术期使用白蛋白的临床效果

围术期，白蛋白主要应用于心脏手术、肝脏手术等特定手术中。其他手术中，与晶体液或任何其他胶体液相比时，使用白蛋白进行液体复苏在维持围术期的血流动力学稳定性方面，没有明显的益处和危害。

白蛋白临床上广泛用于心脏手术中，包括体外循环环路预冲和液体治疗。体外循环时，血液与管路接触后，机体内白蛋白会在管路的表面形成致密蛋白层，同时引起血小板的形态改变、吸附，补体激活和炎症反应，引起术后血小板数量显著降低。人血白蛋白是临床中液体复苏，提高渗透压常用的一种胶体，试验表明预充液中极少量的白蛋白即可在管路表面形成蛋白层，缓解体外循环后血小板减少的幅度。一项包括16项研究653名患者行心脏旁路移植术的临床荟萃分析，比较了体外循环之前、之后以及体外循环预充液中加入白蛋白和羟乙基淀粉对术后失血量的影响。其中9项实验对354名患者的研究发现，接受白蛋白的患者术后失血量明显低于接受第一代羟乙基淀粉（4000.7）的患者；相反，如果使用第二代羟乙基淀粉（2000.5）（8项实验，包括299个患者），两组不再有任何统计学显著性差异。对于肾功能正常的患者，预冲液中加入白蛋白或第三代羟乙基淀粉（HES1300.4）对患者的预后无显著差异，但是白蛋白能更好地维持血流动力学、凝血功能，减少血液制品的输注。目前，和其他种类的液体相比，心脏手术患者使用白蛋白进行液体复苏是否具有优势尚无大规模随机对照研究。Fritz等人研究发现心脏术后低蛋白血症（＜18gL）与患者的死亡率密切相关。Navickis等人于2012年发表的荟萃分析比较了体外循环后使用第三代羟乙基淀粉（1300.4）和白蛋白进行液体治疗发现，两者对血流动力学的影响相似，但白蛋白可以减少术后失血量、输血量以及二次手术率。

低白蛋白血症是许多危重患者特别是肝脏疾病患者的常见并发症，白蛋白水平降低还是肝移植患者术中出血量增加的危险因素。传统临床经验大多认为，肝脏手术后早期由于手术打击及肝脏合成白蛋白的功能尚未恢复正常，经常伴有不同程度的低白蛋白血症、水肿及腹水等情况，使用白蛋白纠正肝脏大手术或肝脏移植手术患者的低蛋白血是其适应证之一。但是目前研究发现，对于肝移植患者术后输入白蛋白的作用及其指征仍存有争议。目前尚无大规模前瞻性随机对照实验对白蛋白在肝脏手术中应用进行研究。一项包括40例行亲体活体肝移植患者的前瞻性研究发现，相比常规治疗组，接受20%的白蛋白以维持血浆白蛋白浓度≥30gL的患者在肝肾功能、血流动力学、术后并发症及预后方面并无明显差异。其原因可能与肝移植术后血管对白蛋白的通透性增加有关。有研究表明，输入白蛋白提高血浆胶体渗透压的同时，白蛋白向器官组织间隙的渗出同时也增加，因而并不能有效减轻器官组织水肿；而在感染、手术应激等因素存在时，血管通透性增加，过多输入白蛋白会增加白蛋白渗向组织间隙，反而会加重器官组织的水肿。

研究显示，白蛋白含量不仅仅是患者的营养指标，更重要的是手术及危重患者并发症和病死率的重要预测指标。传统观念认为，在对手术后患者进行肠外营养支持时，静脉输注白蛋白可提高或维持血浆胶体渗透压，减少术后水肿的发生，促进伤口愈合，此外白蛋白水解成氨基酸，为机体所利用，发挥营养作用。但在腹部外科术后肠外营养支持时补充外源性白蛋白的研究实验中显示，补充外源性白蛋白只是提高了血浆白蛋白水平，患者的营养状况并没有得到改善，反而增加了住院费。因此在腹部外科术后肠外营养支持时，补充外源性白蛋白没有任何益处。尽管多数研究表明危重患者的病死率与白蛋白水平呈现明显的负相关关系，但这并不意味着白蛋白的补充能够降低患者的病死率、ICU入住时间、机械通气时间以及肾脏替代治疗率。目前使用白蛋白纠正低蛋白血症的临床证据并不充分。其原因可能为：白蛋白的半衰期长达18天，当日输入的白蛋白在短期内并不能直接发挥作用；补充外源性白蛋白后，水解为氨基酸，相当一部分将作为能量燃料利用，用于重新合成蛋白质的再利用率较低。此外，外源性白蛋白所含的氨基酸组成中，谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸及精氨酸较多，而缺乏人体必需的氨基酸如色氨酸和异亮氨酸，故营养价值有限。

4白蛋白在肝硬化患者中的使用

白蛋白普遍用于治疗或预防肝硬化的严重并发症。意大利肝脏研究学会（AISF）和意大利输血医学和免疫血液病学学会（SIMTI）指定专家小组，回顾临床文献，制定了肝硬化患者使用白蛋白的指南文件。该指南支持白蛋白应用于管理以有效血容量极度减少为特征的肝硬化临床并发症（表1）：预防大量放腹水之后循环功能障碍（PPCD）和自发性细菌性腹膜炎（SBP）所致肾衰竭以及与血管收缩剂联合用于治疗肝肾综合征（HRS）。但是对于特定情况下的进展期肝硬化患者，低白蛋白血症本身并非使用白蛋白的指征。除了这些普遍认同和基于证据的指征之外，白蛋白还可应用于肝硬化患者的其他临床治疗，包括：治疗低钠血症、预防非SBP细菌感染之后的肾衰竭、肝硬化脓毒症休克患者、肝性脑病等。

表1肝硬化患者应用人血白蛋白指征一览表

5白蛋白在重症患者液体复苏中的应用

白蛋白作为液体复苏液的使用源自20世纪40年代，在第二次世界大战中挽救了无数生命。约30%～40%的外科重症监护室（ICU）患者，包括大手术后、创伤、感染和急性胰腺炎患者，都存在不同程度的低白蛋白血症。危重患者毛细血管内皮细胞通透性增加，引起白蛋白快速从血管内向血管外分布与丢失，这是危重病患者早期白蛋白快速下降的重要原因之一。此外，在重症感染患者或外科应激患者，白蛋白合成减少和分解增加则成为低白蛋白血症另一重要原因。因此重症患者低白蛋白血症的发生，与白蛋白合成减少、白蛋白的分布和分解异常都有密切的关系。

然而，白蛋白在液体治疗中的疗效一直饱受争议。在1998年，Cochrane创伤研究组关于白蛋白应用于重症病人液体复苏的荟萃分析发现，烧伤或伴有低血容量、低白蛋白血症的重症病人使用白蛋白后死亡风险增加6%。该文章的发表引起巨大波澜，FDA根据此结论也发出使用白蛋白的警告，对危重患者使用白蛋白要求给予重新审视，而且只能在严格指导下的随机对照实验中使用。2004年，澳大利亚与新西兰学者合作完成了SAFE（SalineversusAlbuminFluidEvaluation）研究，明确了作为危重症患者复苏液的白蛋白是安全的、不会增加死亡率的结论。该研究纳入病例6997例，包括创伤、重度感染、ARDS等重症患者，比较了在液体复苏时使用4%白蛋白与0.9%的氯化钠注射液对患者预后的影响。观察结果显示28天病死率、ICU入住时间、住院时间、机械通气时间、肾脏替代治疗时间、新发的单器官或多器官衰竭例数均无统计学差异。而在2011年对SAFE研究数据进行校正分析后发现，对脓毒血症患者而言，和生理盐水相比，输注白蛋白并没有损害肾脏和其他器官功能，而且可能会降低死亡风险。近年来，其他荟萃分析同样显示白蛋白是安全的胶体，严重感染及感染性休克患者应用白蛋白进行液体复苏显示出较低的病死率。因此，白蛋白近年来重新得到较多学者的推崇。拯救脓毒症运动SSC（SurvivingSepsisCampaign）严重脓毒症及感染性休克治疗指南（2012）及欧洲重症医学学会（ESICM）胶体液复苏共识均建议，对于严重脓毒症病人，推荐用白蛋白进行液体复苏。2014年在意大利刚刚完成的ALBIOS（AlbuminItalianOuteSepsis）研究纳入1818例脓毒症受试者随机分为两组，一组使用20%白蛋白和晶体液以保持血清白蛋白水平30gL以上，另一组使用单纯晶体液，结果表明28天、90天死亡率两组没有显著差异，新出现的器官功能衰竭、序贯器官衰竭评分、住ICU时间和住院时间等次要终点在两组间差异亦无统计学意义，但是白蛋白叠加晶体液组可以更好地改善血流动力学指标。另外一个在法国完成的EARSS（EarlyAlbuminResuscitationduringSepticShock）研究共纳入798例脓毒症休克受试者，在6小时内随机分配到治疗组和对照组，前3天治疗组接受20%白蛋白，对照组接受100ml生理盐水，结果表明28天死亡率两组亦没有明显差异。然而，对SAFE、ALBIOS、EARSS三项大规模的随机对照实验进行荟萃分析发现，三项试验中，接受白蛋白的危重患者死亡率更低，合并相对危险度为0.92，表明严重脓毒血症患者使用白蛋白与死亡率显著降低密切相关。

6白蛋白的安全性

大规模药物的安全监测研究结果提示，人血白蛋白使用后，患者总体不良事件和严重不良事件的发生率在降低。但白蛋白是人血液来源的，在理论上可能传播血源性疾病。Vincent等调查研究发现，1998—2000年无一例因输注白蛋白导致病毒性疾病传播的不良事件报道。一份药物警戒性研究报道认为，白蛋白输注引起不良事件或严重不良事件的发生率非常低。2007年，SAFE的一项亚组分析研究显示，对于合并颅脑损伤的创伤病人，4%白蛋白组的病死率明显高于生理盐水组。2010年，SAFE研究对上述入组的460例颅脑创伤病人再次分析，同样也证实了该观点。SAFE的另一项亚组分析结果显示，输注白蛋白可以延长重症病人的活化凝血活酶时间。因此，在对颅脑损伤病人进行液体复苏时，即便是白蛋白也须慎用。其他报道的并发症包括心肌抑制、血钙浓度降低以及凝血异常，后两者可能因容量增加所致，但总体而言，在关于胶体安全性的系统研究中肯定了使用白蛋白是安全的。

【情景】

患者，男性，23岁，主因火焰烧伤伴呼吸困难20min入院，入院时患者意识模糊，胸腹部及下半身呈焦痂样改变，查体：体温35.9℃，脉搏67次分，呼吸30次分，血压6020mmHg。患者创面分布于躯干及双下肢，总面积80%创面布满黑色炭样物质，底呈苍白色，焦痂样改变，双足及双膝关节因焦痴张力牵拉呈屈曲状，双手呈爪形。入院诊断：火焰烧伤80%、重度吸入性损伤、急性呼吸功能障碍、低血容量性休克。

【提问】

1.烧伤患者为什么会出现低血容量性休克？

2.如何选择烧伤休克期液体复苏的时机及复苏液体？

3.白蛋白在烧伤患者如何使用？

【情景解析】

1.患者皮肤烧伤后，血管内皮细胞被损坏，毛细血管通透性增强，导致大量的白蛋白及电解质经创面流失，血容量降低，引起低血容量性休克以及低蛋白血症。因此，白蛋白主要应用于烧伤病人的液体复苏和低蛋白血症的纠正。

2.烧伤休克期液体复苏，是烧伤救治中一直关注与探讨的焦点之一。烧伤后第1个24小时渗出液增加，补充的胶体不能保留在血管内，反而渗出到组织间隙加重水肿、影响后期组织间液的回吸收、增加感染的可能，因此主张烧伤后第l天只补充电解质溶液，伤后约18小时毛细血管恢复半透膜功能后，在第2个24小时再补充胶体液，才能保留在血管内。如果在单位时间内补液过多、过快，其发生肺水肿、脑水肿、胸腔积液和腹腔间隙综合症的几率增高，创面容易感染，且有出现严重低蛋白血症的风险。多项荟萃分析研究发现，对于烧伤病人，使用白蛋白进行液体复苏并不能降低患者死亡率，改善预后。研究发现，对于伴发严重低蛋白血症的烧伤患者，不仅易引起器官功能障碍，而且预后和转归都较差。

3.国内目前对于烧伤患者白蛋白的使用仍有争议，在2012年6月2日，全军烧伤专业常务委员会部分委员就烧伤患者白蛋白使用的问题达成如下共识：

烧伤休克期复苏：严重烧伤患者应早期联合使用晶体溶液与胶体溶液。胶体溶液应首选血浆；如血浆来源不足，可用白蛋白代替（推荐使用5%等渗白蛋白，也可使用10%以上高渗白蛋白，老年和小儿烧伤患者慎用高渗白蛋白）；如血浆和白蛋白来源不足或存在应用禁忌，可适量选用非蛋白胶体溶液。

纠正烧伤后低蛋白血症：对需要营养支持的烧伤患者，白蛋白不应作为能量底物补充；对已经补充足够能量和营养底物但仍出现低蛋白血症者，可使用白蛋白。血清白蛋白浓度低于30gL应补充白蛋白，建议使用10%以上高渗白蛋白；当血清白蛋白浓度达到35gL以上时，应停止补充白蛋白。

【思考题】

1.下列关于白蛋白的输注适应证，不正确的是（）

A.失血性休克

B.肝硬化

C.纠正低蛋白血症

D.营养支持

2.白蛋白的生理功能，包括（）

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